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2018新藥分類涉13個新靶標,審批機制新穎性強

2019-12-08來源醫藥招商網
許多生物醫學研究和新療法的開發都集中在人類基因組的很小一部分,還有相當多與疾病相關的蛋白質有待開發,這些蛋白質實際上包含了大量的科學研究和商業機會。美國國家衛生研究院(NIH)發起了可成藥基因組計劃(Illuminating the Druggable Genome,IDG),以促進更多的目標研究。最近,IDG團隊在《自然綜述:藥物發現》上發表了IDG計劃系列的第一篇文章,分析了2018年新藥審批機制的新穎性。


新藥分類


IDG項目團隊成員跟蹤了2018年在美國、歐洲和日本批準的第一批新藥。根據原始文獻和藥物說明書中的信息,該團隊已經鑒定出39種具有MoA生物分子靶標注釋的藥物。在這里,該團隊討論了13個MoA靶點,它們是2018年引入的新分子藥物靶點,此前未批準任何相關藥物。

在13個新藥靶標中,6個來自已建立的蛋白質家族:激酶(2個)、G蛋白偶聯受體(1個)、酶(2個)和轉運蛋白(1個)。基于單克隆抗體(mAb)的四種藥物靶向分泌蛋白(生長因子、凝血因子、細胞因子、神經遞質肽),有2種蛋白質是病毒源性的。

文章指出,從治療領域來看,腫瘤學、血液學疾病(癌癥除外)和傳染病都獲得了3個新的靶點。在腫瘤領域,larotrectinib是第一種靶向原肌球蛋白受體激酶的藥物,也是第一次批準開發針對未知腫瘤適應癥的藥物。在血液疾病領域,caplacizumab靶向血管性血友病因子(vWF)治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜(aTTP),這是第一個被批準的納米抗體。在感染性疾病領域,ibalizumab是一種針對人類免疫缺陷病毒(HIV)用來進入T細胞的CD4共受體的單克隆抗體,這種藥物是第一種被批準用于治療艾滋病毒感染的生物制劑。

中樞神經系統疾病領域也取得了重大進展,自20世紀90年代以來,第一批具有新機制的偏頭痛藥物獲得批準。這些藥物靶向降鈣素基因相關肽(CGRP)信號通路。兩種mAb藥物fremanezumab和galcanezumab靶向CGRP,而erenumab靶向CGRP受體。

文章最后指出,在這些新的靶向藥物獲得批準之前,10種人類蛋白質的靶向開發水平類別是“Tchem”,即關于調節這些蛋白質的小分子的知識在公共領域是可獲得的。3種蛋白質被歸類為“Tbio”,即它們具有良好的生物學知識,但缺乏小分子注釋。

目前,蛋白質分類主要基于結構或功能,對于靶點開發,根據靶點開發(類型、數量等)進行分類,更有指導意義。因此,IDG根據靶點的開發狀態(target development levels,TDL)將蛋白質分為4類(TDL):

(1)Tclin:根據作用機制被認為是藥物靶點的蛋白質。

(2)Tchem:受小分子化合物調節的蛋白質(生物活性指數優于cut-off 值:激酶≤30nm;GPCR≤100nM;離子通道≤10 μm;非IDG家庭目標≤1uM)。

(3)Tbio:由OMIM(在線《人類孟德爾遺傳》)疾病表型或GO(Gene Ontology)注釋記錄的蛋白質,或同時滿足以下兩個條件的蛋白質:PubMed摘要中提及5次以上,3次或更多RIF(Gene Referenc Into Function)注釋,或根據該蛋白質的抗體百科全書已開發出50多種抗體。

(4)Tdark:很少研究和指征的其他蛋白質。僅有3%的蛋白(Tclin)被開發為藥物靶標,而不到10%的蛋白質(Tchem)能被小分子特異性調控,許多蛋白質是潛在的藥物靶標。
(責任編輯:小編)
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